Синдром Смита — Лемли — Опица

Общие сведения

В 1964 г. обнаруженный у трех пациентов синдром совместно с
генетиком
Дж. Опицем описали американский
педиатр
Д. Смит и бельгийский педиатр Л. Лемли, поэтому заболевание назвали в их честь.

Детальное описание синдрома, сделанное в 1969 г., принадлежит Р. Н. Файн с соавторами – для названия данного синдрома в этом описании использованы первые буквы фамилий первых выявленных больных (синдром RSH).

Заболеванию больше подвержены новорожденные европеоидной расы – частота составляет 1:20 000 – 1:30 000 случаев. С меньшей частотой синдром встречается у представителей азиатской и негроидной расы.

Носителем мутантного гена является каждый тридцатый человек.

Заболеванию больше подвержены мальчики – соотношение со случаями заболевания у девочек составляет 3 к 1.

Мнение врача:

Синдром Смита — Лемли — Опица, генетическое заболевание, вызванное дефектом гена, который кодирует белок, необходимый для развития костей и соединительной ткани. Врачи отмечают, что этот синдром проявляется в раннем детском возрасте и характеризуется рядом характерных признаков, включая краниосиностоз, микроцефалию, аномалии лица, задержку развития и другие медицинские проблемы. Лечение синдрома Смита — Лемли — Опица направлено на симптоматическую поддержку и может включать хирургическую коррекцию дефектов костей и другие медицинские вмешательства. Врачи рекомендуют регулярное наблюдение и комплексный подход к уходу за пациентами с этим синдромом.

Синдром Смита-Лемли-Опица

Формы

В настоящее время некоторыми исследователями выделяются два типа синдрома SLOS:

к I типу относят заболевание со множественными пороками развития, которое совместимо с жизнью;
ко II типу относят заболевание, которому свойственен ранний летальный исход.

Разница между данными формами заключается в основном в характере мутации, а не в генетической гетерогенности.

Интересные факты

Синдром Смита — Лемли — Опица (ССЛО) — это редкое генетическое заболевание, которое характеризуется умственной отсталостью, физическими аномалиями и поведенческими проблемами. ССЛО вызывается мутацией в гене DHCR7, который кодирует фермент 7-дегидрохолестерин-редуктазу. Этот фермент участвует в синтезе холестерина, который является важным компонентом клеточных мембран и предшественником многих гормонов.
ССЛО встречается с частотой около 1 на 20 000 новорожденных. Мальчики и девочки поражаются одинаково. Большинство случаев ССЛО наследуется по аутосомно-рецессивному типу, что означает, что для развития заболевания ребенок должен получить мутированный ген от обоих родителей. Однако некоторые случаи ССЛО наследуются по аутосомно-доминантному типу, что означает, что для развития заболевания достаточно получить мутированный ген от одного из родителей.
Симптомы ССЛО могут варьироваться от легких до тяжелых. У детей с легкой формой ССЛО могут быть незначительные физические аномалии и проблемы с обучением. У детей с тяжелой формой ССЛО могут быть выраженные физические аномалии, умственная отсталость и поведенческие проблемы. Физические аномалии, которые часто встречаются у детей с ССЛО, включают микроцефалию (маленькая голова), низкий рост, короткие конечности, аномалии лица (например, широкое лицо, плоский нос и тонкие губы) и аномалии половых органов. Поведенческие проблемы, которые часто встречаются у детей с ССЛО, включают агрессию, импульсивность, гиперактивность и аутистические черты.

У моего сына синдром Опица-Каведжиа: Наталия | Быть мамой

Причины развития

Синдром Смита – Лемли – Опица вызывается мутациями гена DHCR7, который расположен на 11 в регионе q13. 4.

Ген DHCR7 кодирует 7-стеролредуктазу, необходимую для биосинтеза фермента 7-дегидрохолестерол редуктазы. Этот фермент отвечает за конечную стадию производства холестерина – жироподобного воскового вещества, которое производится в организме (80%) и поступает с пищей (20%).

Холестерин:

Читайте также:

Наросты под мышками: что это?

при взаимодействии с белками в период эмбрионального развития контролирует раннее развитие мозга, половых органов и конечностей;
является структурным компонентом клеточных мембран и миелиновых оболочек, которые изолируют нервные клетки;
участвует в образовании желчных кислот и выработке стероидных гормонов;
участвует в синтезе витамина D.

В настоящее время у состоящего из 9-ти экзонов (кодирующих синтез белка и несущих наследственную информацию участков) гена DHCR7 выявлено более 120 мутаций, которые вызывают синдром SLOS. Встречаются:

точечная замена, при которой одно азотистое основание заменяется другим;
делеции (утрата) небольших участков гена;
сплайсинговые мутации, при которых образуется ненормальный тип кодирующей наследственную информацию РНК.

Чаще всего мутации наблюдаются на участках 4,6,7,9 – именно с этими экзонами связано до 70% выявленных гетерогенных мутаций, причем 50% случаев заболевания вызвано четырьмя наиболее распространенными мутациями:

Мутацией сплайсинга IVS8-1 G’-‘C, которая обнаружена в 13 мутантных аллелях. Заключается в изменении последовательности нуклеотидов в ДНК. Вызывает тяжелую форму заболевания, а ее гомозиготная форма – ранний летальный исход. Встречается в 30 % случаев заболевания у лиц европейского происхождения.
Точечной миссенс-мутацией T93M, распространенной у лиц средиземноморского происхождения. Заключается в мутационном изменении нуклеотидной последовательности ДНК, при котором кодирующий тринуклеотид заменяет аминокислоту треонин в белке на аминокислоту метионин. В результате в плазме крови повышается уровень 7-дегидрохолестерина. Заболевание протекает в легкой форме.
Мутацией p.W151X, которая наблюдается в 10 мутантных аллелях гена DHCR7. При гомозиготности нонсенс-мутация W151X вызывает летальную форму синдрома SLOS. Заключается в утрате способности кодона (единицы генетического кода) кодировать определенную аминокислоту, благодаря чему белок приобретает новые свойства, инактивируется или деградирует.
Мутацией c.964-1GC.

Большинство выявленных мутаций гена DHCR7 являются точечными миссенс-мутациями, изменяющими одиночные аминокислоты и снижающими выработку холестерина.

Остальные выявленные мутации являются делециями или инсерциями (вставками) нуклеотидов, которые приводят к производству аномального фермента, устраняя его активность. Без активной 7-дегидрохолестерол редуктазы клетки не способны производить холестерин в достаточном количестве.

В результате в крови и тканях накапливаются потенциально токсичные продукты производства холестерина (уровень 7-дегидрохолестерола повышается в 2000 раз). Сочетание низкого уровня холестерина и накопление сопутствующих веществ вызывает нарушения во многих системах организма.

Тяжесть заболевания зависит от локализации и типа мутации в гене DHCR7.

Болезнь относится к аутосомно-рецессивному типу наследования.

Опыт других людей

Синдром Смита — Лемли — Опица (ССЛО) – генетическое заболевание, вызывающее задержку в физическом и умственном развитии. Люди, сталкивающиеся с этим синдромом, отмечают его сложность и влияние на повседневную жизнь. Однако, благодаря поддержке семьи, друзей и специалистов, многие пациенты с ССЛО успешно преодолевают трудности и достигают значительных успехов в различных сферах жизни.

Fun with mum! Rhylan and Smith-Lemli-Opitz Syndrome

Патогенез

Патогенез заболевания до конца не установлен, но известно, что снижение синтеза 7-дегидрохолестерол редуктазы вызывает существенное повышение в плазме уровня 7-дегидрохолестерола и дефицит холестерина.

Проведенные на крысах эксперименты показали, что избыток 7-дегидрохолестерола в мозге приводит к нарушению процесса обучения, а накопление в эмбрионах оксигенированного 7-дегидрохолестерола вызывает задержку роста.

Читайте также:

Гематома молочной железы

Недостаток 7-дегидрохолестерол редуктазы вызывает у новорожденных голопрозэнцефалию (неполное разделение эмбрионального переднего мозга), отсутствие гипофиза и аномалии конечностей и гениталий.

Симптомы

Симптоматика синдрома Смита – Лемли – Опитца отличается разнообразием. Легкая форма заболевания сопровождается незначительными умственными и физическими нарушениями, а тяжелые случаи отличаются выраженными физическими пороками развития и летальным исходом в перинатальном возрасте.

Синдром SLOS в 100% случаев отличается:

низкой массой и длинной тела при рождении;
узким лбом;
птозом (опущением век);
наличием эпикантуса;
косоглазием;
микроцефалией и различными деформациями черепа;
низко расположенными ушными раковинами;
коротким носом с открытыми ноздрями и широким концом;
недоразвитием челюсти (микрогнатией) и ее широким альвеолярным краем.

Наблюдается также:

неправильное строение внешних половых органов – гипоспадия (неправильно расположенное отверстие мочеиспускательного канала, дисплазия крайней плоти, искривление полового члена), крипторхизм (неопущение яичка в мошонку), гипертрофия клитора, невыраженность половых органов;
односторонняя или двусторонняя постаксиальная полидактилия (шестипалость) кистей или стоп;
наличие поперечной складки на ладонях;
наличие Y-образной синдактилии (сращения) II–III пальцев;
укороченный III палец на руках;
вальгусная стопа.

Встречаются также другие виды синдактилии или отсутствие (недоразвитие) одного или нескольких пальцев, вывих бедра, кифоз, сколиоз, наличие шейных ребер, тонкие ребра или их отсутствие.

Синдактилия пальцев ног при синдроме Смита — Лемли — Опица

Синдром SLOS во многих случаях сопровождается:

врожденными пороками сердца;
аномалиями почек;
эпилепсией;
тугоухостью и катарактой;
увеличением или уменьшением долей легкого;
сужением привратника (отдел желудка);
гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью;
аномалией развития толстой кишки;
голопрозэнцефалией;
наличием расщелины неба;
тяжелыми нарушениями сна;
повышенной возбудимостью, проявлениями агрессии;
пониженным мышечным тонусом.

В большинстве случаев заболевание сопровождается отставанием в умственном развитии, а у половины больных диагностируют наличие аутизма.

К симптомам перинатального периода относят:

Читайте также:

Анаэробная инфекция в гинекологии

воротниковый отек (больше чем 3 мм) в I триместре;
специфические деформации у плода, которые обнаружены во II триместре при помощи УЗИ;
маловодие.

Диагностика

Для постановки диагноза заболевания используются:

Клинические данные.
Данные биохимического анализа крови. Определение уровня холестерина в крови не является достоверным методом (у 10 % больных этот уровень соответствует норме), поэтому используется определение уровня 7-дегидрохолестерола в тканях или в плазме крови.

В сомнительных случаях диагноз подтверждается ДНК-диагностикой, анализом фермента 7-дегидрохолестерин редуктазы или анализом биосинтеза стерина в культуре клеток.

Пренатальная диагностика включает:

биопсию ворсинчатого хориона, которая проводится на 10-й полной неделе вынашивания и позволяет определить уровень стеролов в ворсинах хориона;
амниоцентез, при котором определяют уровень 7-дегидрохолестерина в амниотической жидкости;
кордоцентез, который проводится не раньше 18 полных недель вынашивания и позволяет исследовать уровень холестерина в пуповинной крови.

Возможна также диагностика по УЗИ при характерных пороках развития плода.

Лечение

Эффективного лечения синдрома Смита – Лемли – Опитца в настоящее время не существует.

Проводится:

Хирургическое лечение аномалий развития (дефектов конечностей и др.).
Поддерживающая терапия, которая заключается в использовании пищевого холестерина. Пищевой холестерин поступает в организм больного либо в виде продуктов с богатым содержанием холестерина (яичных желтков и др.), либо в виде водной или масляной суспензии, либо в кристаллической форме. Обычно препаратом выбора является порошок Cholesterol Module, позволяющий точно рассчитывать дозу и свести к минимуму негативные последствия холестериновой диеты (запоры, рвота).

Частые вопросы

Что такое синдром Смита — Лемли — Опица?

Синдром Смита — Лемли — Опица (ССЛО) – это генетическое заболевание, которое приводит к нарушению обмена жиров в организме. Оно характеризуется накоплением холестерина и триглицеридов в крови, что может привести к серьезным осложнениям, таким как атеросклероз и панкреатит.

Каковы симптомы синдрома ССЛО?

Симптомы синдрома ССЛО могут включать в себя жирные отложения в коже (ксантомы), желтоватые бляшки в районе глаз (ксантелазмы), боли в животе, увеличение печени и селезенки, а также повышенный уровень холестерина в крови. У некоторых пациентов также могут наблюдаться сердечно-сосудистые осложнения.