Алкаптонурия

Общие сведения

Впервые данное заболевание упоминается в датируемых 1584 годом трудах немецкого философа и врача Вильгельма Адольфа Скрибониуса (Scribonius).

Вещество, которое при алкаптонурии придает моче при соприкосновении с воздухом черный цвет, в 1859 г. Бедекер (С.Н. Boedeker) назвал алкаптоном.

В 1891 г. Волкову (М. Volkow) и Бауманну (Е. Baumann) удалось выделить из мочи больных алкаптонурией кристаллы гомогентизиновой кислоты (2,5-дигидроксифенилуксусной кислоты, которая является промежуточным продуктом распада ароматических аминокислот фенилаланина и тирозина).

В 1902 г. английский врач Арчибальд Эдвард Гаррод описал взаимосвязь генов и ферментов, предположив, что алкаптонурию вызывает блокирование определенных метаболических процессов. Гарроду удалось выявить в моче больных значительное количество (ежедневно по несколько грамм) гомогентизиновой кислоты. На основании данных наблюдений Гаррод предположил, что у больных алкаптонурией отсутствует фермент, в норме метаболизирующий эту кислоту.

Взаимосвязь генов и ферментов по принципу «один ген – один фермент» была установлена в 1941 г. Джорджем Бидлом и Эдуардом Татумом.

В 1996-1998 гг. были установлены типы мутаций, выявляющиеся в гене гомогентизиназы у больных алкаптонурией.

Алкаптонурия встречается очень редко – 1:250 000 населения. В большинстве случаев выявляется у мужчин.

У заболевания наблюдается неоднородное географическое распространение – чаще всего алкаптонурию выявляют у жителей Словакии (1:19 000), Чехии и Доминиканской республики, Германии, Индии и США.

Мнение врача:

Алкаптонурия – редкое генетическое заболевание, вызванное нарушением метаболизма пуриновых соединений. Врачи отмечают, что данное заболевание проявляется у пациентов различными способами, включая повышенный уровень мочевой кислоты, проблемы с почками и суставами. Основной метод лечения – соблюдение специальной диеты и прием лекарств, направленных на снижение уровня мочевой кислоты. Врачи рекомендуют регулярное медицинское наблюдение и соблюдение всех назначений для улучшения качества жизни пациентов с алкаптонурией.

Алкаптонурия / USMLE step 1 4/7 | Медома

Формы

Выделяется алкаптонурия:

• Генетическая. Эта форма заболевания наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Развивается в результате мутации гена, кодирующего синтез расщепляющего тирозин и фенилаланин фермента.
• Симптоматическая. Возникает вследствие дефицита витамина С. Клинические признаки заболевания при данной форме исчезают после приема больших доз витамина С.

Интересные факты

1. Алкаптонурия – редкое генетическое заболевание, при котором организм не может расщеплять аминокислоту тирозин. Это приводит к накоплению в организме гомогентизиновой кислоты, которая вызывает потемнение мочи и других тканей тела.

2. Алкаптонурия встречается примерно у 1 человека из 100 000. Она чаще встречается у людей африканского происхождения, чем у людей европейского происхождения.

3. Алкаптонурия обычно не вызывает серьезных проблем со здоровьем, но может привести к артриту, камням в почках и сердечно-сосудистым заболеваниям.

Биохимия: Алкаптонурия

Причины развития

Алкаптонурия является генетически обусловленной энзимопатией (ферментопатией), которая развивается при наличии у ребенка по одной копии мутантного гена каждого из родителей (аутосомно-рецессивный тип наследования).

Ароматическое органическое соединение гомогентизиновая кислота образуется при распаде фенилаланина до тирозина и п-гидроксифенилпировиноградной кислоты.

В процессе дальнейшего метаболизма гомогентизиновая кислота в норме последовательно преобразуется в малеилацетоуксусную, фумарилацетоуксусную кислоту и фумаровую и ацетоуксусную кислоты, однако при мутациях в гене оксидазы гомогентизиновой кислоты (HGD) метаболизм аминокислот прекращается на стадии образования гомогентизиновой кислоты.

Ген HGD локализуется в регионе q 21-23 длинного плеча 3-й хромосомы и состоит из 54363 пар оснований, кодирующих транскрипт из 1715 нуклеотидов.

У больных алкаптонурией воспроизводство фермента гомогентизиназы может нарушаться в результате:

• нуклеотидных замен (миссенс мутаций) – GAG-GCG (42-й кодон), TGG-GGG (97-й кодон), GAC-GGC (153-й кодон), GGG-AGG (161-й кодон), GAG-AAG (168-й кодон), AGC-ATC (189-й кодон), ATT-ACT (216-й кодон), CGT-CAT (225-й кодон), TTC-TCC (227-й кодон), CCC-TCC (230-й кодон), GTA-GGA (300-й кодон), ATG-GTG (368-й кодон);
• сплайсинговой мутации, при которой нуклеотид G заменяется на T или А;
• инсерции;
• комбинированных мутаций (инсерции+делеции).

Опыт других людей

Алкаптонурия – редкое генетическое заболевание, вызванное нарушением обмена веществ. Люди, столкнувшиеся с этим заболеванием, отмечают его влияние на качество жизни. Они рассказывают о постоянной усталости, боли в суставах и проблемах с почками. Однако, благодаря медицинским исследованиям, появляются новые методы лечения и поддержки пациентов с алкаптонурией. Люди выражают надежду на будущее и благодарность за поддержку со стороны специалистов.

Alkaptonuria (Year of the Zebra)

Патогенез

В результате генетической мутации не подвергающаяся в организме больного дальнейшему метаболизму гомогентизиновая кислота трансформируется в пигмент алкаптон (относится к хиноновым полифенолам).

Алкаптон в большом количестве выводится из организма почками (до 4-8 г в сутки). Остаток алкаптона постепенно накапливается в соединительных тканях организма, придавая им темный оттенок и хрупкость.

Из-за скопления черного пигмента страдают преимущественно:

• склеры;
• хрящи ушных раковин;
• связки;
• слизистые оболочки;
• суставы.

Отложение алкаптона наблюдается также в некоторых участках кожи, эндотелии сосудов, сердечной мышце и клапанах сердца.

Накопление в организме данного пигмента сопровождается:

• образованием в почках и предстательной железе камней;
• присоединением воспалительных процессов (в первую очередь страдают суставы, которые со временем подвергаются деформации из-за повышенной хрупкости).

Симптомы

Алкаптонурия выявляется практически сразу после рождения, поскольку из-за наличия в организме алкаптона моча быстро темнеет на воздухе. Бурый или черный цвет мочи является основным признаком заболевания.

Другие признаки алкаптонурии проявляются со временем по мере накопления алкаптона в тканях (например, поражения опорно-двигательного аппарата развиваются после 30 лет).

Симптомы алкаптонурии включают:

• Изменение кожных покровов. Кожа приобретает коричневый оттенок в области носа, глаз и губ, темный оттенок приобретает также кожа на шее, животе, в паховых складках и в подмышечных впадинах. Ушные раковины не только меняют цвет на голубовато-серый, но и становятся более плотными.
• Появление на склерах коричневых точек и пятен.
• Поражение суставов (в первую очередь крупных) и позвоночника. Патологический процесс обычно затрагивает поясничный и грудной отделы. К ощущению скованности и тупым болям в позвоночнике постепенно присоединяются сглаживание изгибов позвоночника и ограничение движения. Боли в суставах, которые обычно усиливаются при нагрузках и стихают после периода покоя, появляются спустя несколько лет после поражения позвоночника. Если поражение сустава сопровождается воспалением его внутренней оболочки, боли возникают при первых движениях после периода покоя.
• Боль при глотании, которая возникает при отложении пигмента в хрящах гортани.
• Стеноз аортального клапана
  при отложении кальция в восходящем отделе аорты и створках клапана (возможно также поражение митрального клапана).
• Развитие мочекаменной болезни, которая может осложняться пиелонефритом.
• Калькулезный простатит, который обычно протекает бессимптомно.

Диагностика

Алкаптонурия диагностируется на основании:

• Изучения анамнеза и жалоб пациента. Важное диагностическое значение имеет указание пациента на темный оттенок мочи при ее стоянии на воздухе, а также на появление характерной пигментации.
• Осмотра больного, при котором можно выявить изменение плотности и оттенка ушных раковин и т.д.
• Анализа мочи, при котором используют ферментативную спектрофотометрию и жидкостную хроматографию. Эти методы позволяют определить количество гомогентезиновой и бензохиноуксусной кислот в моче.
• Генетического анализа, который проводится при помощи метода ПЦР. Позволяет выявить мутированный ген.
• Рентгенографии позвоночника, позволяющей выявить кальцификацию межпозвоночных дисков, сужение межпозвонковых щелей и
  остеосклероз
  тел позвонков.
• УЗИ и рентгенографии суставов, позволяющих обнаружить сужение суставных щелей, остеосклероз, наличие остеофитов и свободных остеохондральных тел (в большинстве случаев выявляются в области подколенной ямки или под надколенником), оссификацию хрящей и мягких периартикулярных тканей (иногда поражаются и близлежащие сухожилия).
• Артроскопии коленных и тазобедренных суставов, выявляющей характерную пигментацию хряща.
• УЗИ предстательной железы и почек, пиелографии, позволяющих обнаружить наличие камней в почках и простате.
• УЗДГ аорты и ЭхоКГ, помогающих установить состояние сосудов и клапанов сердца.
• Ларингоскопии, позволяющей определить окраску хрящей гортани (при алкаптонурии она может быть темной).
• Исследований полученной при помощи пункции синовиальной жидкости, которые позволяют выявить частицы алкаптона.

Лечение

Лечение направлено на устранение симптомов, поскольку специфической терапии (замещения недостающего фермента) в настоящее время не существует.

Поскольку в большинстве случаев алкаптонурия сопровождается поражением позвоночника и суставов, пациентам могут назначаться:

• Нестероидные противовоспалительные препараты (диклофенак и др.).
• Стероидные противовоспалительные препараты, обладающие длительным действием. Поскольку частое применение препаратов данной группы влечет серьезные изменения хрящевой ткани, они применяются при сильных болях не более 1-2 инъекции в год (препараты вводятся в сустав или около него).
• Препараты гиалуроновой кислоты, применяющиеся при выраженных изменениях в суставах.
• Хондропротекторы, которые применяются для улучшения питания хряща, приостанавливая его разрушение.
• Миорелаксанты, которые применяются при стойком напряжении мышц и болях в поясничном отделе позвоночника.
• Аскорбиновую кислоту, которая участвует в процессе разложения тирозина, снижая образование откладывающихся в тканях промежуточных продуктов обмена. Назначается в больших дозах (по 5-6 гр. ежедневно).

Выраженная деформация суставов требует протезирования.

При отсутствии острого воспаления в суставах показана физиотерапия и санаторно-курортное лечение.

Если алкаптонурия сопровождается наличием мочекаменной болезни, назначаются спазмолитики.

Частые вопросы

Какие симптомы характерны при Алкаптонурии?

Основные симптомы: боль и ограничение движений преимущественно в поясничном отделе, реже в грудном и шейном отделах позвоночника. На рентгенограммах выявляются изменения, характерные для распространенного остеохондроза, а также кальцификация межпозвоночных дисков, что является отличительным признаком охроноза.

Как лечить Алкаптонурию?

Лечение алкаптонурии Специфического лечения не существует. Некоторые специалисты, чтобы предупредить чрезмерное образование гомогентизиновой кислоты, рекомендуют придерживаться низкобелковой диеты. Дополнительно назначают прием витамина С. Это необходимо для улучшения метаболизма тирозина.

Как наследуется Алкаптонурия?

Наследуется по аутосомно-рецессивному типу, т. е. для появления клинически значимой симптоматики у ребенка оба родителя должны быть носителями дефектного гена (при этом сами родители могут быть вполне здоровыми). Алкаптонурия чаще встречается у мужчин.

Почему моча темнеет на воздухе?

Алкаптонурия, или охроноз. Это достаточно редкая наследственная патология, при которой вместе с мочой происходит выделение гемогентизиновой кислоты, которая на воздухе быстро приобретает черное окрашивание. Избыток данного органического соединения откладывается в соединительных тканях, вызывая почернение кожи и хрящей.

Полезные советы

СОВЕТ №1

При алкаптонурии важно следить за своим рационом и исключить из него продукты, богатые пуринами, такие как мясо, морепродукты, шпинат, грибы и алкоголь. Предпочтение стоит отдавать низкопуриновым продуктам, таким как фрукты, овощи, молочные продукты и злаки.

СОВЕТ №2

Регулярно контролируйте уровень мочевой кислоты в организме при помощи анализов, чтобы своевременно выявлять и контролировать возможные обострения заболевания.