Синдром Ангельмана

Общие сведения

Синдром назван в честь Гарри Ангельмана, британского детского врача, который в 1965 году описал случаи данного заболевания у трех мальчиков (эти дети не являлись родственниками). Приступы беспричинного смеха, дерганая походка марионетки и всегда счастливый внешний вид вызывали у Ангельмана ассоциацию с находящейся в музее Вероны картиной «Мальчик – марионетка», поэтому синдром изначально был назван «Синдромом счастливой марионетки».

Переименовали синдром из этических соображений при описании течения заболевания Джейми Фриас и Чарльз Уильямс в 1982 году.

Синдром встречается с одинаковой частотой у представителей обоих полов. Распространенность – 1 к 10-30 тысячам новорожденных, но значительное количество детей с данным заболеванием в результате отсутствия правильного диагноза наблюдаются как больные эпилепсией или страдающие нарушениями поведения и задержкой речевого развития.

Умственная отсталость наблюдается у 4,8% больных.

Мнение врача:

Синдром Ангельмана – это редкое генетическое расстройство, которое проявляется в ограниченной коммуникативной способности, задержке в развитии и характерным физическим особенностям. Врачи отмечают, что раннее выявление синдрома и комплексное лечение способствуют улучшению качества жизни пациентов. Однако, поскольку синдром Ангельмана имеет разнообразные проявления, требуется индивидуальный подход к каждому пациенту. Врачи подчеркивают важность регулярного медицинского наблюдения и поддержки со стороны специалистов для обеспечения оптимального развития и благополучия детей с этим синдромом.

Синдром Ангельмана

Формы

Синдром Ангельмана связан с четырьмя вариантами генетических мутаций:

• Вновь возникшей хромосомной мутацией, которая связана с потерей участка хромосомы в локусе 15 q11 – q13 . Данная мутация – причина около 80 % всех случаев заболевания.
• Одноотцовской дисомией, которая связана с потерей материнского локуса (отсутствие генетического материала матери). Данный вариант встречается редко (около 5% всех случаев).
• Дефектом ряда генов, подверженных геномному импринтингу (ГИ). Данные дефекты возникают у 2-4% больных в результате непосредственного нарушения импринтинга (различия в преобразовании информации гена в белок или РНК, которые зависят от происхождения гена). Чаще всего возникает в результате утраты центра регуляции ГИ. Дефекты ГИ без утраты центра регуляции являются результатом спонтанной мутации, повторение которой – большая редкость.
• Спонтанной мутацией материнской копии, которая вызывает отсутствие преобразования в мозге копии гена UBE3A. Данный ген кодирует деятельность убиквитинлигазы (фермент, участвующий в сложном процессе распада белков). Дефицит данного фермента относится к молекулярным механизмам синдрома.

Установить форму заболевания у 7-9 % в настоящее время не представляется возможным.

Интересные факты

1. Синдром Ангельмана – редкое генетическое заболевание, которое характеризуется умственной отсталостью, нарушениями речи и поведения, а также характерными физическими особенностями, такими как микроцефалия, широкий рот и редкие зубы.

2. Синдром Ангельмана вызван делецией или мутацией гена UBE3A, который расположен на 15-й хромосоме. Этот ген кодирует белок убиквитин-лигазу E3A, который играет важную роль в регуляции активности других белков.

3. Синдром Ангельмана часто путают с аутизмом, поскольку у пациентов с обоими заболеваниями могут наблюдаться схожие симптомы, такие как трудности с общением и социальным взаимодействием. Однако синдром Ангельмана имеет свои уникальные особенности, которые отличают его от аутизма, такие как характерные физические особенности и нарушения сна.

Синдром Ангельмана

Причины развития

Причины синдрома Ангельмана – отсутствие некоторых генов 15-й хромосомы. Данный синдром возникает при мутации материнской хромосомы (дефекты отцовской хромосомы вызывают
синдром Прадера – Вили
).

В большинстве случаев заболевание связано с утратой (делецией) части хромосомы.

Причиной заболевания может быть спонтанно возникший дефект 15-й хромосомы, который связан с отсутствием в регионе q11—q13 состоящей из 3-4 млн. пар оснований ДНК большой смежной области.

Мутация гена UBE3A также способна вызывать синдром Ангельмана.

Опыт других людей

Синдром Ангельмана вызывает различные реакции у людей. Некоторые описывают его как вызывающий улыбку и радость, благодаря яркой и дружелюбной натуре людей с этим синдромом. Другие отмечают трудности в общении и уходе за больными. Однако все согласны в том, что люди с Синдромом Ангельмана заслуживают любви, понимания и поддержки со стороны общества.

Синдром Ангельмана – механизм развития, причины, клинические проявления

Патогенез

В норме человек наследует материнскую и отцовскую копии 15 хромосомы. В важной для развития синдрома Ангельмана части хромосомы процесс преобразования наследственной информации от материнского и отцовского гена в белок или РНК (экспрессия генов) заметно отличается.

Экспрессия данных генов связана с гендерным эпигенетическим импринтингом, при котором преобразование определенных генов зависит от того, какая родительская аллель поступила. Для большинства генов преобразуются обе родительские аллели, но при импринтинге преобразованию подлежит только один родительский аллель (такие гены составляют менее 1%). Признаки, которые определяются данными генами, не наследуются по закону Менделя.

Импринтинг происходит благодаря отсутствию изменений в нуклеотидной последовательности молекулы ДНК при модификации молекулы. Последовательность нуклеотидов ДНК распознается ферментом РНК-полимеразой (осуществляет транскрипцию).

В норме на данном участке 15-й хромосомы преобладает экспрессия аллели матери, а отцовская аллель проявляется слабо. При мутациях или утрате материнской копии генов или дефектах геномного импринтинга развивается синдром Ангельмана.

К развитию синдрома приводит также мутация гена UBE3A, необходимого для метаболизма убиквитина. Этот ген присутствует в обоих родительских хромосомах. Отцовская копия гена инактивируется в гиппокампе и мозжечке, а аллель матери практически всегда сохраняет активность. К появлению синдрома обычно приводит утрата материнской копии хромосомы в регионе 15 q11-13, которая провоцирует отсутствие преобразования последовательности нуклеотидов ДНК родительской копии UBE3A в мозге. Отсутствие экспрессии материнской копии данного гена приводит к серьезным отклонениям в деятельности гиппокампа.

Симптомы

Для заболевания характерно отсутствие:

• отклонений в течение перинатального периода;
• выраженных пороков развития при рождении.

Окружность головы новорожденного не отклоняется от нормы.

Основные характерные симптомы синдрома Ангельмана проявляются в возрасте 6 -12 месяцев. В этом возрасте у больных можно выявить очевидную задержку развития при отсутствии прогрессирующей утраты приобретенных навыков. Результаты лабораторных тестов не отклоняются от нормы, обследования при помощи МРТ или КТ не показывает наличие структурных изменений в головном мозге. Возможна умеренная кортикальная атрофия и проявление избирательного повреждения миелиновой оболочки (демиелинизация).

К обязательным симптомам, которые встречаются во всех случаях заболевания, относят:

• Выраженную задержку психического развития.
• Нарушения речи. Возможно ее полное отсутствие или минимальный (около 6 лексических единиц) запас слов.
• Расстройство моторных функций. Проявляется в нарушении координации движений (атаксия), равновесия, мелком треморе и хаотическом движении рук и ног.
• Нарушения поведения (гиперактивность, практически постоянная улыбка и частый смех без видимой причины, пониженная способность концентрировать внимание).

Способность к невербальному общению сохранена, больные понимают больше, чем способны выразить.

Присутствуют стереотипии (повторяющиеся взмахи руками, кручения кистями и частое хлопанье в ладоши, не характерные для здоровых людей).

У 80% больных наблюдаются:

• Задержка роста головы (при рождении окружность головы обычно меньше 32 см, а к году составляет 42 см.). Абсолютная или относительная микроцефалия развивается до двухлетнего возраста.
• Эпилепсия (по сложившемуся среди специалистов мнению это симптоматическая (вторичная) эпилепсия). На ЭЭГ фиксируется наличие большой амплитуды и низкой временной динамики волн.

У 20-80 % больных синдром Ангельмана сопровождается:

• Уплощением затылка.
• Нарушенным контролем за движениями языка, что вызывает трудности при приеме пищи. У новорожденных наблюдаются проблемы при грудном вскармливании, поэтому дети плохо набирают вес.
• Повышенной потребностью в жидкости (постоянное ощущение жажды).
• Обильным слюноотделением и высунутым языком.
• Страбизмом (косоглазием).
• Сколиозом.
• Наличием широкого рта с крупными редкими зубами.
• Усиленными сухожильными рефлексами.
• Выступающим вперед подбородком (прогнатия).
• Нарушениями сна.

Больные ходят на негнущихся ногах, создавая впечатление марионетки. Плечи при ходьбе могут быть приподнятыми, а руки – полусогнутыми.

При утрате части хромосомы (делеции) больные обычно светловолосы и светлоглазы, также наблюдается гипопигментация кожи.

В воде люди с синдромом Ангельмана чувствуют себя комфортнее, душные помещения и повышенную температуру переносят плохо.

Также может присутствовать диффузная гипотония мышц и пищеводный рефлюкс.

Диагностика

Диагностика синдрома Ангельмана включает:

• Генетический анализ, при котором исследуется 15 хромосома;
• ЭЭГ, позволяющую выявить специфические для данного заболевания характеристики;
• МРТ и КТ, которые позволяют в отдельных случаях выявить атрофию больших полушарий (наблюдается у 33 %), нейрональные гетеротопии (скопление нейронов в аномальных местах), расширение сильвиевых борозд, атрофию мозжечка, задержку миелинизации.

Генетический анализ часто рекомендуется при пониженном тонусе у новорожденного, нарушениях в развитии общей моторики и речи.

Для диагностики используется:

• Цитогенетический метод FISH (метод флуоресцентной гибридизации in situ). Позволяет выявить в образце ткани специфические мРНК и установить особенности экспрессии генов.
• Анализ метилирования ДНК в регионе 15 q11—q13 (проводится при помощи химической модификации цитозиновых оснований (может дать ложноположительный результат), метил-специфичной ПЦР, бисульфитного секвенирования, иммунопреципитации метилированной ДНК, использования микрочиповых технологий и др).
• Анализ мутации импринтингового центра. Этот анализ включает тест, который позволяет выявить аномальное метилирование промоторной области (последовательности нуклеотидов ДНК, которые необходимы для начала транскрипции) гена SNRPN, микросателлитный анализ локусов для разграничения утраты участка хромосомы и однородительской дисомии.
• Анализ точковых мутаций гена UBE3A при отсутствии нарушения метилирования.

У небольшой группы людей (около 7% больных) при наличии внешних проявлений синдрома Ангельмана результаты анализов не отклоняются от нормы.

Кариотип больных с синдромом Ангельмана – 46 XX или XY, 15р−.

ЭЭГ позволяет выявить один из трех характерных для данного синдрома результатов:

• Очень низкоамплитудные ритмы, частота которых составляет 2 -3 Гц. Наибольшие отклонения наблюдаются в префронтальной зоне.
• Симметрический высокоамплитудный ритм с частотой 4-6 Гц.
• Наличие связанных с закрыванием глаз острых пиковых волн в затылочных отделах при частоте 3-6 Гц.

Лечение

Специфического лечения синдрома Ангельмана, как врожденной генетической аномалии, в настоящее время не существует.

Лечебные мероприятия, направленные на повышение качества жизни больных, включают:

• Противоэпилептическую терапию. В зависимости от клинической картины применяют вальпроаты, бензодиазепины или их комбинацию, Топирамат и Ламотриджин в комбинации с Вальпроатом. При наличии диффузных разрядов на ЭЭГ и статусе абсансов – Этосуксимид. Использование фенитоина, карбамазепина, окскарбазепина и вигабатрина в монотерапии противопоказано из-за возможного усиления приступов.
• Подбор индивидуальных доз седативных препаратов для улучшения сна.
• Массаж и физиотерапию при гипотонусе.
• Занятия с
  дефектологом
  и логопедом, применение развивающих методик.
• Коррекцию поведенческих нарушений.

Ребенка с синдромом Ангельмана нужно обучать невербальным средствам общения.

Перспективы развития больных детей зависят от степени поражения хромосомы. При мутациях многие больные способны приобрести навыки самообслуживания, речь развита на примитивном уровне. При утрате части хромосомы часть больных всегда будет нуждаться в уходе, речь вообще не развивается.

Профилактика

Поскольку синдром Ангельмана часто возникает в результате спонтанных мутаций или делеции (риск повтора не превышает 1%), профилактика заболевания заключается в оценке риска рождения ребенка с данным заболеванием и требует консультации профессионального
генетика.

Частые вопросы

Сколько живут люди с синдромом Ангельмана?

Явные дефекты проявляются в возрасте 2 – 3 лет. Как правило, синдром Ангельмана не влияет на продолжительность жизни.

Как выявить синдром Ангельмана?

В комплексе с УЗИ идёт биохимический анализ крови матери на такие гормоны как свободный бета-ХГЧ и PAPP-A. Полученные данные по биохимическим маркерам анализируют в совокупности с результатами ультразвукового исследования, а результат всего скрининга представляет собой расчет риска наличия хромосомной аномалии у плода.

Можно ли вылечить синдром Ангельмана?

Людей с синдромом ангела нельзя вылечить, но можно сделать их жизнь более комфортной с помощью реабилитации. «Дети с синдромом Ангельмана могут освоить чуть более десятка слов, но понимают обращенную к ним речь гораздо шире.

Что такое синдром ангела?

Синдром Ангельмана – это хромосомная патология, которая относится к редким орфанным заболеваниям с частотой встречаемости в среднем 1:15 000 детей. Малыши с таким синдромом имеют разные по степени тяжести нарушения в 15 хромосоме, что напрямую сказывается на здоровье и поведенческих особенностях.

Полезные советы

СОВЕТ №1

Обратитесь к специалисту для получения точного диагноза. Синдром Ангельмана может иметь различные проявления, поэтому важно обратиться к врачу для проведения всех необходимых обследований.

СОВЕТ №2

Изучите информацию о специальных образовательных и реабилитационных программах, которые могут помочь ребенку или взрослому с синдромом Ангельмана развиваться и адаптироваться в обществе.

СОВЕТ №3

Обратитесь к организациям или сообществам, поддерживающим семьи, сталкивающиеся с синдромом Ангельмана. Обмен опытом и поддержка от людей, проходящих через схожие ситуации, может быть очень ценной.